食管癌的确切病因不明。显然，环境和某些致癌物质是重要的致病因素。

(一)亚硝胺类化合物和真菌毒素：现已知有近30种亚硝胺能诱发动物肿瘤。国内也已成功地应用甲苄亚硝胺、肌胺酸乙酯亚硝胺、甲戊、亚硝胺和二乙基亚胡胺等诱发大鼠的食管癌。我国调查发现，在高发区的粮食和饮水中，硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺含量显著增高，且和地食管癌和食管上皮重度增生的患病率呈正相关这些物质在胃内易合成致癌物质亚硝胺。

(二)食管损伤、食管疾病以及食物的刺激作用：食管损伤及某些食管疾病可以促发食管癌。在腐蚀性食管灼伤和狭窄、食管贲门失弛缓症、食管憩室或反流性食管炎患者中，食管癌的发病率较一般人群为高。据推测乃是由于食管内滞留而致长期的慢性炎症、溃疡，或慢性刺激，进而食管上皮增生，最后导致癌变。流行病学调查发现，食管癌高发地区的居民有进食很烫的饮食、饮烈酒、吃大量胡椒、咀嚼槟榔或烟丝的习惯，这些食管粘膜的慢性理化刺激，均可引起局部上皮细胞增生。动物实验证明，弥漫性或局灶性上皮增生可能是食管癌的癌前期病变。

(三)营养不良和微量元素缺乏：摄入动物蛋白不足和维生素A、B2、C缺乏，是食管癌高区居民饮食的共同特点。但大多营养不良的高发地区，食管癌并不高发，故这不可能是一个主导因素。

(四)遗传因素：食管癌的发病常表现家庭性聚集现象。在我国山西、山东、河南等省的调查发现，有阳性家族史者约占1/4～1/2。在高发区内有阳性家族史的比例高，其中父系最高，母系次之。

(五)肥胖因素：澳大利亚昆士兰医学研究中心完成的一项研究表明,肥胖者食管癌发生率为体重正常者的6倍。(Gut 2007年10月11日在线发表) Whiteman等人进行了一项以人群为基础的病例对照研究。研究共纳入367例食管腺癌患者、426例腺癌发生于胃-食管交界处的患者以及1580名对照者。研究结果显示,个体食管腺癌的发病危险随体重指数(BMI)的增加而增加(P<0.001)。BMI>40 kg/m2(OR=6.1)者,相对于体重正常者(BMI为18.5~24.9 kg/m2),其食管腺癌发病危险最高。另外,男性肥胖者食管腺癌的发病危险(OR=2.6)高于女性肥胖者(OR=1.4)；年龄<50岁的肥胖者发病危险(OR=7.5)高于年龄>50岁的肥胖者(OR=2.2)。有胃食管反流症状频发的肥胖者，其发病危险(OR=16.5)显著高于无症状肥胖者(OR=2.2)或有反流症状无肥胖者(OR=5.6)。在腺癌发生于胃-食管交界处的肥胖者中,也观察到了相似的关联，但是关联的程度较小。 该研究提示，肥胖本身增加个体食管腺癌的危险，尤其是对男性而言。有胃食管反流症状频发的肥胖者更容易患食管腺癌。