一、发病原因

特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状，以中枢神经系统不同部位变性为主，尚有其他临床特点，故可称之为症状性Parkinson病，如进行性核上性麻痹(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS) 及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等。还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状，其病因为感染、药物(多巴胺受体阻滞药等)、毒物(MPTP、一氧化碳、锰等)、血管性(多发性脑梗死)及脑外伤等所致，临床上称为帕金森综合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。

迄今为止，PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。

1、年龄老化：帕金森主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现，自30岁以后，黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化 酶和多巴脱羧酶活力，纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年人患此病，说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病，年龄老化只是本病发病的促发因素。

2、环境因素：流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。

3、遗传易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变。但以后多次未被证实。

4、家族遗传性：医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。

目前普遍认为，帕金森并非单一因素，多种因素可能参于其中。遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老的相互作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。

二、发病机制

1.发病机制 十分复杂，可能与下列因素有关。

(1) 年龄老化：PD主要发生于中老年，40岁前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和 多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质逐年减少，DAD1和D2受体密度减低。但老年人患PD毕竟是少数，说明生理性DA能神经元退变不足以引起本 病。实际上，只有黑质DA能神经元减少50%以上，纹状体DA递质减少80%以上，临床才会出现PD症状，老龄只是PD的促发因素。

(2) 环境因素：流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病危险因素。20世纪80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种神经毒物质吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，出现酷似原发性PD的某些病理变化、生化改变、症状和药物治疗反应等，给猴注射 MPTP也出现相似效应。嗜神经毒MPTP和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性，使 ATP生成减少，自由基生成增加，导致DA能神经元变性死亡。PD黑质区存在明显脂质过氧化，还原型谷胱甘肽显著降低，提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能 与PD有关。

(3)遗传因素：约10%的患者有家族史，呈不完全外显的常染色体 显性遗传或隐性遗传，其余为散发性PD。双胞胎一致性研究显示，某些年轻(<40岁)患者遗传因素可能起重要作用。迄今已确定PARK 1～10等10个单基因与PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：

①α-突触核蛋白为PARK1基因突变，基因定位于4号染色体长 臂4q21～23，α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对神经毒素敏感性。

②Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂 6q25.2～27。

③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA 突变可能是PD发病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝脏解毒功能受损，易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害。

(4) 氧化应激和自由基生成：自由基可使不饱和脂肪酸 发生脂质过氧化(LPO)，后者可氧化损伤蛋白质和DNA，导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可产生过量OH基，破 坏细胞膜。在氧化同时，黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素，与铁结合产生Fenton反应可形成OH。正常情况下，细胞内有足够的抗氧化物质，如 脑内的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化产生自由基不会产生氧化应激，保证免遭自由基损 伤。PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子(Fe2 )浓度增高和铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。

(5) 线粒体功能缺陷：近年发现，线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用。对PD患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究，MPTP 通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病。体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势(ΔΨm)下降，氧自由基生成增加。PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物α活性降低使黑质细胞对自由基 损伤敏感性显著增加。在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物Ⅰ活性改变，表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变。PD患 者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。

(6)兴奋性毒性作用：有作者应用微透析及HPLC检测发现，由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)含量明显 增高。若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高，会过度刺激受体，对CNS产生明显毒性作用。动物实验发现，脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死，谷氨酸神经 毒作用是通过受体起作用，NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞，并释放更多兴奋性氨基酸，进一步加重神经元损伤。

(7)钙的细胞毒作用：人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能，如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等，钙结合蛋白尤其28KD维生素D依 赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。Icopini和 Christakos等报道，PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人，提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。

(8)免疫学异常：Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关。临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体。细胞培养发现，PD血浆及 CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长。将PD患者血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质，黑质酪氨酸羟化酶(TH)及DA能神经元明显减少，提示可能启 动或参与免疫介导的黑质细胞损伤。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生长因子(EGF)、转移生长因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白 (β2-MG)等可能与PD发病有关。

(9)细胞凋亡：研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。 Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征，发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变，存在TNF-α受体(α- TN-FR)和bcl-2原癌基因表达，细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。

目前普遍认为，PD并非单一因素致病，可能多种因素参与。遗传因素使患病易感性增加，在环境因素及年龄老化共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性，导致发病。

2、 病理改变：PD主要病变是含色素神经元变性、缺失，黑质致密部DA能神经元最显著。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞 内，伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少，黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个，PD患者少于10万个，出现症状时DA能神经元丢失50%以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易 (Lewy)小体是本病重要病理特点，Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块，中央有致密核心，周 围有细丝状晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见，α-突触核蛋白和泛素 是Lewy小体的重要组分。

3、神经生化改变：DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质，功能相互拮抗，维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体 系，黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生 成多巴胺(DA);通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核、尾状核突触后神经元，最后被分解成高香草酸(HVA)。

由于特发性帕金森病TH 和DDC减少，使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa减少，DA生成减少)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外周代谢，维持L-dopa稳定的血浆浓 度。

PD患者黑质 DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显著降低(>80%)，使Ach系统功能相对亢进，是导致 肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少，可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。DA递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿)，临床症状 可不明显(代偿期)，随疾病进展出现典型PD症状(失代偿期)。基底节其他递质或神经肽，如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质 (SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化。