梅毒和巩膜外层炎有许多相似之处，二者的鉴别尤其重要。梅毒性葡萄膜炎在二期梅毒中约占4%，但也可发生于不恰当治疗的一期或三期的部分病人。梅毒患者的角膜炎及虹膜炎是最常见的表现。梅毒性角膜炎与巩膜外层炎的最主要区别特征在于梅毒性角膜炎早期有大量的新生血管形成，而且巩膜外层炎患者不会出现VDRL阳性的实验结果。