一、病原体不同：口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒，属于人畜共患病原体。手足口病是由数种肠道病毒感染所致。
二、传染源不同：口蹄疫病毒只引起偶蹄类(两半蹄子)动物牛、羊、猪、鹿、骆驼等发生口蹄疫，成为人患口蹄疫的传染源。只有先出现兽疫，才有可能使人患病。手足口病的传染源是患者和肠道携带病毒的人，属于人类疾病。
三、传播途径不同：口蹄疫是通过接触病畜口腔、蹄冠部的溃疡烂斑，经皮肤粘膜感染的;偶而也有食用了被病毒传染而又未加热(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是极为散在发生的。手足口病是由于接触病人，通过日常生活用品、食具、玩具的污染经口感染的，也可通过呼吸道传播。因此，可出现不同规模的流行。
