根据临床上皮损特点，组织病理特征，即可诊断。

本病早期无论在临床表现上还是病理变化上均与鳞状细胞癌类似，两者间鉴别比较困难。但本病发展较鳞癌快，通常无破溃，可以自愈。这些可作为临床鉴别要点。典型的角化棘皮瘤瘤细胞膜上含有自由花生凝集素结合位，可被花生凝集素染色。鳞癌细胞膜上虽也含有同样的结合位，但因被唾液酸遮盖，故不能被花生凝集素染色。这种组化方法，有助于鉴别诊断。此外，血型抗原可见于角化棘皮瘤瘤细胞，但不见于鳞癌的癌细胞巢，或只呈片状分布，这对鉴别诊断也有参考价值。