已知结核、组织胞质菌病、放线菌、结节病、梅毒、外伤后纵隔出血以及药物中毒等，均可引起纵隔纤维化。亦可能与自身免疫有关。

临床上较少见多为继发性常见的病因是贯通性胸部外伤、食管或气管破裂咽下异物造成食管穿孔、食管手术后吻合口瘘食管镜检查时，外伤穿孔和食管癌溃疡外穿等还可能为自发性的常在呕吐时发生偶因邻近组织如食管后腔、肺、胸膜腔淋巴结心包膜等的感染灶的直接蔓延而引起。